Ce texte a une durée de lecture estimée à 29 minutes !5.1.5 Pathophysiologie

Historiquement, la migraine était considérée un phénomène vasculaire. C’est Thomas Willis en 1664 en fait le premier qui a proposé une composante vasculaire à la migraine, en suggérant qu’une vasodilatation des vaisseaux sanguins du cerveau était la cause de la douleur [238]. L’aura a plus tard été attribuée à une ischémie transitoire secondaire à une vasoconstriction, et la céphalée faisait suite à la vasodilatation réflexe et l’activation de nocicepteurs périvasculaires [129]. Le fait que les premiers médicaments vasoconstricteurs conçus spécifiquement pour le traitement de la céphalée migraineuse étaient efficaces semblait corroborer cette hypothèse. Cependant, les données scientifiques plus récentes ne la supportent pas [130]. En fait, il est maintenant clair que la composante vasculaire est plutôt une conséquence à un phénomène neurologique, et qu’il n’y a pas qu’un seul mécanisme mais bien un ensemble de mécanismes qui impliquent de nombreuses régions corticales et bulbaires afin d’expliquer non seulement la douleur mais également l’ensemble de symptômes caractérisant les différentes phases d’une attaque migraineuse [131-133] (Figure 14).

Figure 14 : Pathophysiologie de la migraine [305]. CG: cervical ganglion; SPG: sphenopalatine ganglion; TG: trigemial ganglion; SuS: superior salivary nucleus; TCC: trigeminocervical complex; RVM: rostral ventromedial medulla; LC: locus coeruleus; PAG: periaqueductal grey; A11: A11 dopaminergic nucleus.

Le système trigémino-vasculaire

Le système trigémino-vasculaire (STV) est un acteur principal dans l’expression des symptômes de la céphalée migraineuse [134]. Il est constitué principalement d’axones périphériques de type Aδ et C du nerf trijumeau qui atteignent les méninges et artères intracrâniennes, et qui convergent vers le noyau trigémino-cervical (NTC), en passant par le ganglion trigéminal. C’est surtout des fibres de la branche ophtalmique du nerf trijumeau qui sont impliquées, mais il semble qu’il y ait quand même une certaine contribution des branches maxillaires et mandibulaires.

Bref, il s’agit des fibres nociceptives trigéminales étant spécifiquement reliées aux méninges et vaisseaux sanguins intracrâniens. Rappelons que le NTC correspond aux cellules les plus caudales du noyau du trijumeau auxquelles se joignent les racines postérieures des segments C1 et C2 de la moelle épinière [135,136].

Par ailleurs, le STV est connu pour relâcher de façon antidromique différentes molécules, telles que le peptide associé au gène de la calcitonine (CGRP) et la substance P, des médiateurs de la douleur et vasodilatateurs [137,138]. Cette activation du NTC est soupçonnée être initiatrice de la cascade d’événements causant la douleur migraineuse en raison de ses liens directs avec certaines régions clés du cerveau, dont quelques noyaux du diencéphale et du tronc cérébral (Figure 15) [139,140].

Figure 15 : Activation du système trigémino-vasculaire [306].

Il a été proposé que la céphalée migraineuse soit ainsi causée par une inflammation neurogénique de la dure-mère [141,142]. L’inflammation neurogénique représente la sécrétion de neurotransmetteurs vasodilatateurs par les terminaisons nerveuses d’un nerf, suite à un influx nerveux antidromique, causant une extravasation de plasma sanguin ainsi qu’une facilitation des terminaisons nerveuses dans le secteur touché, pouvant ainsi contribuer aux céphalées [225]. Toutefois, différentes études n’ont pu confirmer cette hypothèse [143,144].

Notons que le STV est également lié de façon réflexe au noyau salivaire supérieur, situé dans la région pontique du tronc cérébral. Ce dernier permet une innervation parasympathique aux tissu vasculaire cérébral via le ganglion ptérygopalatin [151]. Par ces voies, l’activation du STV induirait une décharge parasympathique aux artères intracrâniennes, contribuant à accentuer la vasodilatation [318].

Le marqueur le plus utilisé pour objectiver l’activation du STV est le peptide associé au gène de la calcitonine (CGRP) dans la circulation sanguine crânienne (Figure 16). Les études du niveau de CGRP plasmatique chez des sujets CGH et TTH ont démontré qu’il n’y pas de différence chez ces derniers en comparaison avec des sujets sains, suggérant que le système trigémino-vasculaire ne soit pas impliqué dans ces deux types de céphalées, contrairement à la migraine [2,3].

Figure 16 : Niveaux de CGRP plasmatique et salivaire lors d’une crise migraineuse comparativement à la période interictale [256].

Notons toutefois qu’une étude récente a identifié un sous-groupe de migraineux qui ne présente pas d’augmentation du CGRP lors des crises migraineuses [319]. Par ailleurs, on sait depuis peu qu’une vasodilatation des vaisseaux intracrâniens, quoique fréquente, n’est pas nécessaire au développement d’une céphalée lors d’une crise migraineuse [239]. Ce sous-groupe représenterait environ 20% des migraineux. Fait intéressant, ce sous-groupe semble nettement moins souffrir de photophobie et phonophobie.  Il faut donc comprendre que la pathophysiologie de la migraine peut être variable d’un individu à l’autre, expliquant au moins en partie la grande variabilité de réponses à divers traitements.

D’ailleurs, il y a des évidences scientifiques démontrant que la médication antimigraineuse, telle que les triptans [153,154], les dérivés de l’ergot de seigle [155,156], et les très prometteurs antagonistes des récepteurs CGRP [157,158] peuvent spécifiquement moduler l’activité dans le NTC, ce qui peut en partie expliquer leur effet abortif sur la migraine. Ce n’est donc possiblement pas uniquement via un effet vasoconstricteur que certains de ces médicaments se voient efficaces pour contrer une attaque migraineuse.

Enfin, mentionnons que quoique les douleurs sont principalement perçues dans les régions frontale, temporale, oculaires, et cervicales, elles sont souvent mal représentées. Tout comme nous ne percevons pas en détail les différentes sections de notre côlon, les structures intra-crâniennes sont également mal cartographiées dans nos cortex moteur et sensitif. Les messages nociceptifs provenant de ces structures intra-crâniennes sont ainsi mal localisées et perçues comme étant d’origine plus superficielles, mieux représentées [303].

Le tronc cérébral

Brainstem migraine generator

Si l’hypothèse de l’inflammation neurogénique a été rejetée, il est maintenant accepté que le NTC provoque possiblement la céphalée par le biais de noyaux du tronc cérébral, notamment la substance grise périaqueducale (PAG) et le pont dorsolatéral [145-148]. Une zone du tronc cérébral s’est ainsi méritée le surnom de brainstem migraine generator. Si certains chercheurs critiquent cette hypothèse [152], il y a de façon certaine au moins un phénomène de modulation de la transmission de la nociception trigémino-vasculaire et même de la réponse autonomique qui accompagne la migraine [131,146,147]. D’autres études ont démontré également l’implication du tronc cérébral dans les changements d’excitabilité corticale qui sont observés lors de crises migraineuses [149,150].

La réponse autonomique est pour sa part induite par un mécanisme réflexe de neurones du NTC se projetant vers le noyau salivaire supérieur du tronc cérébral. Ce dernier va stimuler le ganglion ptérygopalatin (SPG) lequel procure des efférences parasympathiques à différentes structures crâniennes. Il est connu que ce réflexe autonome trigéminé contribue aux symptômes autonomiques de différentes céphalées primaires vasculaires [151].

Le phénomène de sensibilisation centrale

Par ailleurs, le phénomène de sensibilisation centrale est régulièrement mentionné pour expliquer les symptômes de la migraine. La sensibilisation centrale représente l’amplification centrale pathologique de la réponse suite à un stimuli et elle est cliniquement mise en évidence par la présence de douleurs spontanées, d’hyperesthésie, hyperalgésie, ou allodynie qui est fréquemment observée chez les migraineux, et la présence de photophobie et/ou phonophobie [54-58,272]. Concrètement, on retrouve alors une baisse du seuil d’activation, ce qui augmente la réponse à une stimulation donnée, un élargissement des champs récepteurs, et le recrutement de fibres nociceptives silencieuses [227].

Ainsi, il appert qu’une sensibilité mécanique est mesurable chez les migraineux, autant dans la région de la douleur qu’à des sites distants [309]. Il est intéressant de noter que malgré que cette sensibilité centrale soit plus prononcée pendant les crises et dans les périodes immédiatement adjacentes, elle est également présente entre les crises.

En fait, les théories actuelles proposent que lors d’une crise migraineuse, le relâchement de médiateurs sensibilisent d’abord de façon périphérique les neurones trigéminés, provoquant un débit accru en direction du tronc cérébral, menant à la sensibilisation centrale des neurones de deuxième ordre [57,232,277].

Le CGRP fait partie des médiateurs pouvant contribuer à la sensibilisation, en plus d’être impliqué dans l’inflammation neurogénique des vaisseaux sanguins crâniens lors de l’activation du STV (Figure 17).

Figure 17 : Implication du CGRP dans la pathophysiologie de la migraine [308].

Désinhibition descendante

Il s’avère qu’il est maintenant bien reconnu que les afférences nociceptives dans la moelle épinière et le NTC sont sujets à une modulation de projections inhibitrices descendantes en provenance de structures du tronc cérébral [228-230]. Une dysfonction de ce mécanisme d’inhibition explique probablement en partie le phénomène de sensibilisation centrale et l’hyperexcitabilité du NTC, renvoyant des influx vers des noyaux du tronc cérébral, provoquant un cercle vicieux activant du fait même le fameux brainstem migraine generator [231].

L’hypothalamus

Le rôle pivot de l’hypothalamus est bien démontré dans certains types de céphalées, dont la céphalée vasculaire de Horton, et les autres céphalées autonomiques trigéminées (TAC) [159-161]. De nombreuses études suggèrent une implication de l’hypothalamus également dans la pathophysiologie de la migraine [162-167]. Par ailleurs, une autre étude a démontré une altération de la connectivité entre l’hypothalamus et le brainstem migraine generator non seulement pendant la crise, mais également pendant les 24 heures qui la précède, portant les auteurs à croire que ce réseau pourrait être l’ultime site déclencheur de la crise migraineuse [168]. L’implication de l’hypothalamus pourrait expliquer certains symptômes non douloureux tels que les changements d’humeur et la fatigue [131,169].

Le thalamus

Le thalamus avec sa position centrale dans le cerveau peut être vu comme un relais où des afférences sensitives, notamment en provenance des structures méningées, sont envoyées vers le cortex afin d’être traitées. Il est ainsi très important dans l’intégration des afférences et est connecté avec de nombreuses régions du cortex telles que les cortex somatosensoriel, moteur, auditif, olfactif ainsi que le système limbique.  Ces transmissions thalamo-corticales sont constamment modulées par différentes circuiteries impliquées dans la cognition, les émotions, et les réponses autonomiques [171]. Elles peuvent ainsi expliquer une partie de la complexité des symptômes associés à la crise migraineuse [170].

Plusieurs études ont en effet démontré des altérations thalamiques en lien avec la migraine, autant lors des crises qu’entre ces dernières [172-178]. De plus, le thalamus a été démontré pivotal dans le développement de l’hypersensibilité sensorielle mécanique et visuelle caractéristique de la crise migraineuse [179,180]. En fait, les cellules thalamiques qui reçoivent les projections du NTC reçoivent également des afférences directement du nerf trijumeau qui transitent par les cellules ganglionnaires de la rétine [151]. Ainsi, les afférences trigémino-vasculaires accompagnant une crise migraineuse exacerbent les afférences provenant directement de la rétine, provoquant le phénomène de photophobie (Figure 18).

Figure 18 : Implication du thalamus dans le phénomène de photophobie [151].

La photophobie peut se manifester de deux façons [303]. Premièrement, la lumière peut avoir tendance à augmenter la céphalée migraineuse. Ensuite, la lumière peut être perçue comme étant plus forte que la normale, devenant alors désagréable.

Notons qu’il est également intéressant de savoir que certains migraineux devenus aveugles en lien avec une dégénérescence de la rétine, vont continuer à expérimenter de la photophobie [258]. Par ailleurs, plusieurs médicaments abortifs et prophylactiques sont soupçonnés d’agir par la modulation de neurones thalamiques [153,181-184].

Le cortex

Fait intéressant, il semblerait que le cerveau lui-même soit insensible à la douleur [231].

La dépression corticale propagée

Le rôle du cortex dans la génération de l’aura migraineuse est bien établi, via le phénomène de dépression corticale propagée (CSD) [185,186]. Il s’agit en fait d’une vague d’hyperactivité électrophysiologique suivie par une vague d’inhibition, décrivant un phénomène caractérisé par l’apparition de vagues de dépolarisation qui se propagent dans le cortex à une vitesse de 2 à 5 mm/minute (Figure 19) [187,188].

Figure 19 : Progression de la dépression corticale propagée [125].

Heureusement, dans l’aura migraineuse le vague de dépolarisation demeure strictement au niveau du cortex. En effet, il existe un phénomène de mort subite épileptique qui serait lié à un vague de dépolarisation dans le tronc cérébral, affectant ainsi les fonctions vitales [189]. Mise à part cette dépression corticale propagée, la pathophysiologie de l’aura demeure largement incomprise et matière à débat [271].

Toutefois, il est intéressant de noter que les études par neuroimagerie fonctionnelle et structurelle ont réussi à identifier des changements reproductibles dans le cortex visuel extrastrié qui pourraient éventuellement mener à des biomarqueurs diagnostiques, pronostiques, ou thérapeutiques [271].

Contribution à la douleur

Toutefois, il est moins clair si le cortex est impliqué dans la pathophysiologie de la douleur migraineuse. Il y a bien une multitude de données pointant vers des modifications de l’excitabilité dans différentes zones corticale associées au traitement de la douleur chez les migraineux, non seulement lors des crises mais également entre ces dernières [190-194]. Les résultats positifs de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS), qui est capable de moduler l’activité neuronale dans le cortex, semblent confirmer l’implication de ce celui-ci [195]. Par contre, il semblerait que cette même technique puisse moduler l’activité thalamo-corticale, contribuant à une certaine incertitude sur les structures spécifiquement modulées par la TMS [196].

Par ailleurs, des études expérimentales chez les rats ont démontré que la CSD peut induire au niveau des méninges une inflammation neurogénique [197,198] et activation des nocicepteurs [276]. Toutefois, ces mêmes observations n’ont pu être démontrées chez l’humain [134].

Désinhibition corticale et déficit d’habituation

En temps normal, après un certain nombre d’influx similaires répétés et rapprochés dans le temps, la réponse cherche à s’estomper. Toutefois, il est connu que les migraineux présentent un déficit de ce mécanisme d’habituation, même entre les crises [240]. Des études suggèrent que le cortex pourrait également être impliqué dans le dysfonctionnement du mécanisme d’inhibition descendante, contribuant à manque d’habituation [241]. De plus, une voie thalamo-corticale inefficace viendrait réduire le niveau basal d’activation du cortex [242].

Oxyde nitrique

L’oxyde nitrique (NO) est un radical libre servant de neurotransmetteur chez les mammifères. Dissous, il franchit facilement les membranes biologiques pour passer d’une cellule à l’autre, constituant un messager idéal [233]. Il a un rôle principalement comme neurotransmetteur dans le développement et le maintien de l’inflammation et de la douleur [231]. Il a d’ailleurs un rôle important à jouer dans la pathophysiologie de la douleur. En effet, des infusions intraveineuses de nitroglycérine, qui est une source de NO, produit une céphalée chez les migraineux qui est indistinguable d’une céphalée survenant lors d’une crise migraineuse [234]. De plus, les inhibiteurs de l’enzyme nécessaire à la production de NO dans le corps diminue l’intensité de la céphalée lors d’une crise migraineuse [231]. Des études expérimentales ont par ailleurs démontré le rôle du NO dans la sensibilisation du NTC [235,236].

Il est intéressant de noter qu’une théorie suggère que la génération de stress oxydatif au niveau du cerveau pourrait être le facteur unissant les différents facteurs déclenchants usuels de la migraine [237]. Le stress oxydatif est un type d’agression des constituants de la cellule. Une augmentation du stress oxydant joue un rôle important dans le développement de douleurs neuropathiques, en menant à une dégénérescence des axones et de leur myéline [248]. Le stress oxydatif a ainsi été associé aux douleurs cervicales chroniques et à la migraine [248,249].

C’est dans la suite logique des choses que des chercheurs se sont demandés si les facteurs déclenchants usuels de migraine peuvent être des sources de stress oxydant. Il s’avère que presque tous les facteurs déclenchants étudiés s’avèrent en mesure de causer une augmentation du stress oxydant, tant les facteurs ayant traits à l’alimentation, la déshydratation, l’environnement, la pharmacologie, la physiologie que l’aspect comportemental [237].

Le stress oxydant peut ainsi peut-être constituer le dénominateur commun aux divers facteurs déclenchants qui à priori semblent tous très différents les uns des autres. Le NO serait ainsi possiblement l’un des acteurs principaux par lequel ce stress oxydatif pourrait s’exprimer.

Une composante cervicale n’est pas mentionnée dans les facteurs déclenchants étudiés. Toutefois, un élément de réponse a peut-être été apporté par une étude qui s’est intéressée à l’effet des manipulations cervicales sur le stress oxydant, où une baisse des marqueurs du stress oxydant a été notée suite aux manipulations [250].

Œstrogène

Le fait que la migraine est presque distribuée également entre les filles et les garçons lors de l’enfance, mais qu’elle commence à diverger au début de la puberté dans une proportion de 3:1 en faveur des femmes, suggère fortement que l’apparition de la migraine pourrait être liée à des changements hormonaux [243].

Donc les hormones sexuelles pourraient être impliquées dans la pathophysiologie de la migraine, en plus d’être considéré comme un facteur déclenchant. D’ailleurs, de nombreuses études démontrent que l’œstrogène est impliqué dans une multitude de processus liés à la pathophysiologie de la migraine, tels que l’excitabilité neuronale, la synthèse et le relâchement de NO, CGRP et divers autres neuropeptides [244], certains processus vasodilatateurs, le traitement de la douleur [245], et les systèmes sérotoninergique, adrénalinergique, et GABA-ergique [246,247].

Notons qu’une nouvelle théorie propose que ce soit une baisse de l’ocytocine qui soit en fait derrière plusieurs des phénomènes qui avaient été attribués jusqu’à présent à l’œstrogène [257].

Note sur la pulsatilité de la douleur

Il a longtemps été admis que la pulsatilité de la douleur provenait d’une hypersensibilité des artères. Toutefois, une étude simple a démontré que ce n’est pas du tout le cas en réalité [320]. L’étude consistait tout simplement à demander à des migraineux de battre le rythme des pulsations lors d’une crise. Il s’avère que ce rythme n’est pas du tout en phase avec le rythme cardiaque. Plus spécifiquement, le rythme de la pulsation migraineuse était plus lent (62 bpm) que la fréquence cardiaque (80 bpm). La source de cette perception douloureuse n’a pas été élucidée mais semble provenir du système nerveux central [321].

Conclusion

En conclusion, la pathophysiologie de la migraine est complexe et de multiples régions et molécules sont impliquées (Figure 20). Brièvement, on retrouve une hyperexcitabilité du NTC qui est accompagnée par l’activation du système trigémino-vasculaire, causant le relargage de certains médiateurs associés à la douleur, dont le CGRP. Des afférences des tissus péricrâniens et/ou vasculaires viennent probablement contribuer à l’hyperexcitabilité, ainsi que des déficits d’inhibition des centres supérieurs.

Il est également probable que d’autres systèmes, tel que le système immunitaire, soient impliqués. Bref, des progrès substantiels ont été faits mais il reste encore beaucoup à découvrir sur la pathophysiologie de la migraine.

Figure 20 : Résumé des sites anatomiques ayant un lien avec les mécanismes ou symptômes de la migraine, et qui représentent des cibles thérapeutiques potentielles [294].